Les Journées Scientifiques du CRI  Ière Journée Scientifique du CRI - Mai 2002  Compte-rendu du Pr Jean SIBILIA  Le TNFa : une cible thérapeutique privilégiée

Le TNFa : une cible thérapeutique privilégiée :: Jean SIBILIA, Strasbourg

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Le TNFa est l'effecteur final de nombreuses réactions induites par des infections ou des perturbations de l'équilibre immunitaire. Dans de nombreuses affections inflammatoires, le TNFa est impliqué dans la cascade finale des lésions tissulaires (figure 1). Ainsi, les thérapeutiques anti-TNF peuvent être efficaces dans des affections aussi différentes que la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et les spondylarthropathies et peut-être aussi dans d'autres affections, comme le syndrome de Gougerot-Sjögren, les myosites, la sarcoïdose et d'autres.
Une meilleure connaissance des étapes fondamentales de la biologie du TNFa doit permettre de comprendre les nouvelles approches thérapeutiques (figure 2). Ces quatre étapes fondamentales sont :

  • La régulation transcriptionnelle de la production de TNFa.
  • La régulation post-transcriptionnelle de la synthèse de TNFa par ces cellules.
  • La libération du TNFa membranaire par une protéase appelée TACE (TNF convertase enzyme).
  • Les actions cellulaires induites par le TNFa par sa fixation sur ses récepteurs à la surface des cellules-cible.

La régulation transcriptionnelle de la production de TNFa.
La synthèse de TNFa peut être induite par différents stimulus infectieux (via le récepteur TOLL-CD14), par des interactions avec des récepteurs des voies de costimulation (CD40-CD40 Ligand , GP39-GP39 Ligand), par l'activation des récepteurs FcyR, mais aussi par l'action du TNFa sur ses propres récepteurs (TNF R). Les différentes cellules productrices de TNFa sont surtout le macrophage, mais aussi le lymphocyte T, les polynucléaires neutrophiles et peut-être des cellules résidentes comme les synoviocytes. Ces différents stimulus vont induire la transcription des gènes du TNFa via les deux principales voies de signalisation qui sont celles de NF-kb et des MAP-kinases (figure 3). Cette étape fondamentale est maintenant bien connue, raison pour laquelle il a été possible de développer des inhibiteurs spécifiques. Ces molécules appelées CSAIDS (cytokine suppressive anti inflammatory drugs) sont des inhibiteurs spécifiques de composés de la voie de NF-kb et des MAP-kinases. Les plus développés actuellement sont les inhibiteurs de P38 ( composé de la voie des MAP-kinases) qui sont pour la plupart des pyridinil-imidazolés. Les ancêtres de ces inhibiteurs spécifiques sont le thalidomide et des inhibiteurs de la phosphodiestérase-4, comme la pentoxifylline et le rolipram.

La régulation post-transcriptionnelle de la synthèse de TNFa
Cette étape-clé est un véritable " verrou " pour les cellules productrices de TNFa. Ce " verrou " dépend de séquences appelées AURE (riches en uracile) présentes au sein de l'ARN messager du TNFa (mais aussi d'autres cytokines). Ces séquences ont la particularité de fixer des protéines régulatrices appelées tristétraproline (TTP), TIAR et TIA-1. Ces protéines " stabilisent " les séquences AURE empêchant ainsi la traduction de l'ARN messager en TNFa. Ces protéines sont particulièrement importantes comme l'ont démontré des modèles expérimentaux. Des souris déficientes en séquence AURE ou en protéine TTP produisent du TNFa en excès et développent une entéropathie de type Crohn et une polyarthrite. L'ensemble de ces éléments démontre l'importance de ce " verrou " dans la régulation post-transcriptionnelle du TNFa.
Le développement thérapeutique de ces protéines " verrou " est en cours.

La libération du TNFa membranaire par la TACE (TNFa convertase enzyme)
Le précurseur du TNFa est exprimé à la membrane cellulaire. Ce TNFa membranaire peut avoir des effets biologiques, mais pour être véritablement efficace, il doit être libéré sous forme trimérique soluble. Cette libération s'effectue grâce à une protéase appelée TACE qui vient cliver cette forme membranaire. Cette enzyme n'est pas spécifique du TNFa car elle intervient également dans la protéolyse d'autres récepteurs membranaires, en particulier du système Fas-Fas Ligand. Des inhibiteurs spécifiques de la TACE ont été utilisés chez l'animal. Néanmoins, ces molécules peuvent avoir un certain nombre d'effets collatéraux, en particulier une inhibition de la libération des récepteurs solubles du TNFa (inhibiteurs physiologiques du TNFa soluble) ou une inhibition de la libération d'autres protéines membranaires notamment du système Fas. En raison de ces effets, l'utilisation de ces inhibiteurs enzymatiques n'a été pour l'instant qu'expérimentale (modèles murins).

Les actions biologiques induites par le TNFa soluble
Le TNFa soluble et la forme membranaire sont capables de se fixer sur leurs récepteurs spécifiques appelés TNF R1 (p55) et TNF R2 (p75) (figure 4). La stimulation de ces récepteurs peut induire soit une apoptose cellulaire (via le TNF R1), soit une activation de la transcription de nombreux gènes (via TNF R1 et TNF R2). Ces phénomènes se font par les voies de signalisation intracellulaires NF-kb et des MAP-kinases. Les actions multiples et variées du TNFa s'expliquent par l'existence de récepteurs de TNF R à la surface de nombreuses cellules et surtout par la capacité du TNFa à induire la transcription de nombreux gènes (cyclo-oxygénase, No-synthétase, métalloprotéinase, cytokines, …).

Pour bloquer l'action cellulaire du TNFa, différentes stratégies thérapeutiques ont été envisagées et développées (figure 5) :

  • la stratégie la plus accomplie repose sur l'inhibition du TNFa soluble et membranaire. L'infliximab (Rémicade) est un anticorps monoclonal susceptible de se fixer sur le TNFa soluble et membranaire et l'étanercept (Enbrel) est un récepteur soluble inhibiteur physiologique de la forme soluble. Ces deux molécules sont actuellement utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite chronique juvénile, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn. D'autres anticorps monoclonaux humanisés ou totalement humains (adalimumab ou D2E7) et/ou Pégylé (CDP 870) sont aussi développés.
  • des approches originales visant à moduler l'assemblage des récepteurs du TNF ou des approches vaccinales animales (immunisation avec du TNFa modifié) et même des tentatives de thérapie génique avec des vecteurs viraux (TNF R1-adénovirus) ont été développés.

Au total, la biologie du TNFa est de mieux en mieux connue, ce qui permet d'imaginer de nombreuses approches thérapeutiques différentes. Néanmoins, le développement de ces nouvelles approches devra tenir compte de différents éléments-clés :

  • le TNFa est certainement la cytokine-clé de la défense innée indispensable à la réponse anti-infectieuse
  • le TNFa peut avoir, selon le récepteur fixé (TNF R1 ou TNF R2) et le type de cellules-cibles des actions parfois différentes. A titre d'exemple, il a été démontré récemment que dans les processus de démyélinisation, le TNFa induit à la phase aiguë l'apoptose des oligodendrocytes producteurs de myéline (via le TNF R1), puis à la phase chronique, il favorise la remyélinisation en agissant sur les oligodendrocytes résiduels (via le TNF R2).Le TNFa est donc une cytokine aux multiples actions, intervenant à la fois dans la destruction et la réparation.

L'effet thérapeutique d'un anti-TNF est donc la somme finale supposée bénéfique d'actions anti-inflammatoires, immunomodulatrices, immunosuppressives et de modulation de la réparation cellulaire.

Jean SIBILIA, Service de Rhumatologie CHU Strasbourg